Zwei Jahre nach seinem letzten Megaseller liefert Activisions Hausund- Hof-Entwickler Infinity Ward erneut ein Topprodukt ab. Im Gegensatz zu "Modern Warfare 3", wo die Armeen der USA und Russlands aufeinanderprallen, ist die Situation hier jedoch eine andere. Die "Förderation", ein Zusammenschluss südamerikanischer Staaten, kapert das im Orbit stationierte US-Waffensystem ODIN und richtet es gegen seine Erbauer. Die Geschosse aus dem All treffen auf die San-Andreas- Verwerfung in Kalifornien, was ein fatales Erdbeben nach sich zieht. Anschließend starten sie eine Invasion, bei der sich ihnen die namensgebende Spezialeinheit "Ghosts" entgegenstellt.